一、 BCL6在Tfh細胞分化中的核心地位

B細胞淋巴瘤6蛋白（BCL6）是一種關鍵的轉錄抑制因子，其功能在濾泡輔助性T細胞（Tfh）的發育中起著決定性作用。Tfh細胞是一類特殊的CD4+輔助性T細胞，對于生發中心形成、B細胞親和力成熟及高親和力抗體的產生至關重要。2009年，董晨教授團隊在《Science》雜志上的開創性研究確立了BCL6是Tfh細胞分化過程中的"主調控轉錄因子"，這一發現奠定了Tfh細胞作為獨立亞群的生物學基礎，并極大推動了該領域的快速發展。

二、 BCL6調控Tfh分化的全基因組分子機制

2016年，清華大學免疫學研究所董晨教授及其合作者在《Cell Reports》上發表了題為"Genome-wide Analysis Identifies Bcl6-Controlled Regulatory Networks during T Follicular Helper Cell Differentiation"的研究論文，系統揭示了BCL6在全基因組層面對Tfh細胞的精細調控網絡。本研究通過整合染色質免疫沉淀測序、甲基化/羥甲基化DNA免疫沉淀測序及RNA測序等高通量技術，獲得了以下關鍵發現：

1. 表觀遺傳調控機制：在Tfh細胞分化過程中，BCL6通過與特定DNA序列結合，能夠阻斷Tet1介導的DNA羥甲基化修飾，從而實現對靶基因的轉錄抑制。這揭示了BCL6通過調控染色質表觀狀態來行使功能的新機制。

2. 信號通路拮抗作用：研究發現，BCL6直接抑制白細胞介素-7受體（IL-7R）的表達，并通過競爭性占據轉錄因子STAT5在染色質上的結合位點，有效阻斷了IL-7/STAT5信號通路。該通路的抑制是驅動初始CD4+ T細胞向Tfh譜系分化的關鍵步驟。

3. 協同轉錄調控網絡：BCL6與另一Tfh重要轉錄因子Ascl2共同作用，但各自調控一套獨特的靶基因轉錄組。它們形成互補的調控網絡，協同促進Tfh細胞的最終發育和功能成熟。

這項研究從分子機制層面深化了對BCL6功能的理解，為通過調控Tfh細胞功能來干預體液免疫應答（如疫苗開發）和治療自身免疫性疾病提供了重要的理論基礎。

三、 BCL6作為治療靶點的潛力與挑戰

BCL6不僅是正常免疫應答的關鍵調節因子，其異常表達也與多種疾病密切相關。特別是在彌漫性大B細胞淋巴瘤等多種B細胞惡性腫瘤中，BCL6經常發生過表達或發生染色體重排，發揮致癌作用，促進細胞增殖、抑制凋亡并維持腫瘤干細胞特性。因此，BCL6長期以來被視為一個吸引力的治療靶點。

然而，傳統的小分子抑制劑開發面臨巨大挑戰。BCL6通過其BTB結構域形成同源二聚體并招募共抑制復合物（如SMRT、NCOR）來抑制轉錄，這種蛋白質-蛋白質相互作用界面相對平坦，缺乏經典、深層的酶活性口袋，使得設計高親和力、高選擇性的競爭性抑制劑極為困難。

四、 BCL6/CRBN PROTAC試劑盒：賦能靶向降解新策略

蛋白水解靶向嵌合體技術為攻克BCL6這類"難成藥"靶點提供了革命性的解決方案。針對BCL6設計的PROTAC分子，能夠同時招募BCL6蛋白和E3泛素連接酶（如CRBN），誘導BCL6發生泛素化并被蛋白酶體降解，從而消除其功能，而非僅僅抑制。

BCL6/CRBN PROTAC試劑盒作為這一研究方向的關鍵工具，為高效篩選和評估BCL6靶向降解劑提供了標準化的平臺，其應用貫穿于藥物發現與藥效評價的多個核心環節：

1. 結合親和力與三元復合物形成驗證：

試劑盒可采用基于時間分辨熒光共振能量轉移（TR-FRET）或熒光偏振（FP）的均相檢測方法，定量評估候選PROTAC分子兩端分別與BCL6蛋白和CRBN E3連接酶的結合能力。

通過體外重構實驗，直觀驗證PROTAC能否有效介導形成BCL6-PROTAC-CRBN三元復合物，這是觸發后續泛素化降解級聯反應的必要前提。

2. BCL6蛋白降解效力與動力學分析：

在適宜（如淋巴瘤細胞系）或原代細胞中，使用試劑盒配套的標準化檢測流程（如高靈敏度免疫印跡定量或均相細胞活性檢測），精確測定PROTAC處理后細胞內BCL6蛋白水平的降低。

系統計算降解半數有效濃度、降解深度，并繪制降解時間進程曲線，全面表征降解劑的效力和作用特征。

五、 提供BCL6/CRBN PROTAC試劑盒的廠商有哪些？

南京優愛蛋白自主研發的 "TR-FRET Human BCL6/CRBN PROTAC Binding Kit"（貨號：UA086021），是一款基于時間分辨熒光能量共振轉移（TR-FRET）技術構建的高性能檢測平臺，專為靶向BCL6蛋白的CRBN類PROTAC分子研發而設計。本試劑盒能夠精準、高效地檢測并定量PROTAC分子橋接BCL6與CRBN E3泛素連接酶形成的三元復合物，為淋巴瘤治療、免疫調節及蛋白降解藥物研發提供靈敏、均相且標準化的解決方案