水泡性口炎病毒（Vesicular Stomatitis Virus, VSV）的G蛋白是病毒入侵宿主細胞的核心分子，其跨膜區（Transmembrane Domain, TM）的缺失版本——VSV G (ΔTM)蛋白，近年來因獨特的生物學特性成為基因遞送、病毒載體改造及結構生物學研究的熱點。本文將從結構特征、功能機制、應用場景及最新研究進展四個維度，系統解析這一關鍵蛋白的分子密碼。

一、結構特征：從完整G蛋白到ΔTM的精簡設計

1,完整G蛋白的三維構象

完整VSV G蛋白由511個氨基酸組成，包含三個功能域：

胞質尾區（C-terminal Cytoplasmic Tail）：C端1-29個氨基酸為親水區，伸向病毒包膜內側；30-49位為20個氨基酸的疏水跨膜區（TM），錨定病毒包膜；

胞外區（Ectodomain）：跨膜區延伸至N端的462個殘基形成病毒包膜表面的三聚體突起，含兩個N-糖基化位點（Asn178和Asn335），糖鏈占分子量的10%，由宿主細胞內質網和高爾基體加工形成復雜寡糖結構；

信號肽（Signal Peptide）：N端16個氨基酸的疏水序列介導蛋白插入內質網膜后被切割。

2,ΔTM蛋白的工程化改造

VSV G (ΔTM)蛋白通過基因編輯技術刪除完整的跨膜區（通常保留C端1-29個氨基酸的胞質尾區），僅保留胞外區。這一改造帶來兩大優勢：

可溶性表達：缺失跨膜區后，蛋白可分泌至細胞外基質或培養基中，便于純化；

功能模塊化：胞外區保留受體結合、pH依賴性構象變化及膜融合的核心功能，同時避免跨膜區可能引發的非特異性相互作用。

二、應用場景：從基礎研究到臨床轉化的多維度突破

1.基因治療載體優化

逆轉錄假基因：通過與VSV G (ΔTM)重組，含綠色熒光蛋白（GFP）的逆轉錄病毒滴度提升10倍以上，感染效率顯著增強；

腫瘤靶向改造：突變ΔTM蛋白的膜結合域可降低病毒神經毒性，同時通過抗體偶聯實現腫瘤特異性遞送。

2.疫苗開發平臺

VSV基疫苗載體：刪除VSV基因組中的G蛋白基因，代之以外源抗原基因，利用ΔTM蛋白的包裝系統生成重組病毒樣顆粒（VLP），已用于埃博拉病毒、HIV等疫苗研發；

亞單位疫苗：純化的ΔTM蛋白可作為免疫原，誘導針對G蛋白的中和抗體應答。

3.結構生物學研究工具

冷凍電鏡（Cryo-ET）模型：周正洪團隊利用ΔTM蛋白捕捉到G蛋白膜融合的四大中間構象（彎折型、扭曲型、伸展型、Y型），揭示了融合環插入宿主膜的動態機制；

pH傳感器開發：基于G蛋白的pH依賴性構象變化，設計可實時監測內吞體酸化的熒光探針。

三、最新研究進展：從機制解析到技術革新

1.膜融合機制的深化

2024年《Science Advances》研究證實，VSV G (ΔTM)蛋白在酸化條件下依次經歷四大中間構象，其中Y型中間體占比在孵育早期達60%，提示其為融合啟動的關鍵狀態；伸展型中間體隨時間推移占比升至40%，與融合后期作用一致。

2.跨膜區功能的再審視

盡管ΔTM蛋白缺失跨膜區，但研究發現：

機械力傳導：完整G蛋白的TM區通過疏水相互作用對膜施加機械力，促進融合孔擴張；

序列依賴性：替換TM區特定氨基酸（如Leu45、Ile48）可阻斷融合功能，表明TM區存在融合相關關鍵殘基。

3.抗病物靶點

基于ΔTM蛋白的結構研究，科學家提出兩大干預策略：

阻斷中間構象：設計小分子抑制劑穩定Y型中間體，防止其向伸展型轉化；

干擾糖基化：抑制N-糖基化位點（Asn178/Asn335）的加工，降低G蛋白的穩定性和融合活性。

結語：從病毒到生物工具的華麗轉身

VSV G (ΔTM)蛋白的研發歷程，是基礎科學與轉化醫學深度融合的范本。從病毒入侵的“鑰匙"到基因治療的“載體"，從結構生物學的“模型"到抗病藥物的“靶點"，這一精簡設計的蛋白分子持續推動著生命科學邊界的拓展。未來，隨著單分子技術、AI蛋白質設計等前沿技術的融合，VSV G (ΔTM)蛋白有望在精準醫學、合成生物學等領域綻放更璀璨的光芒。

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ELISA活性數據：

Immobilized VSV G (ΔTM) Protein, His tag at 2 μg/mL (100 μL/well) can bind VSV G Rabbit Polyclonal Antibody (Cat. No. S0B6146) with EC50 of 6.5-7.4 ng/ml.

電泳（SDS-PAGE）:

＞95% by SDS-PAGE