一、RAS基因家族在癌癥發(fā)生中有何重要地位？

RAS基因家族是人類惡性腫瘤中突變基因家族之一。1982年，Robert Weinberg研究團隊在人類癌癥中鑒定出RAS腫瘤基因，這一發(fā)現(xiàn)開啟了腫瘤分子生物學研究的新紀元。在三大RAS亞型中，Kirsten-RAS（KRAS）突變常見，約占所有RAS突變的86%，其次是神經母細胞瘤-RAS（NRAS，11%）和哈維-RAS（HRAS，3%）。KRAS突變廣泛存在于多種實體腫瘤中，特別是在胰腺癌（約90%）、結直腸癌（約45%）和非小細胞肺癌（約35%）中檢出率。由于KRAS在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的核心作用，該靶點一直是癌癥治療研究的重要方向。

二、KRAS[G12C]突變具有怎樣的分子特征？

KRAS[G12C]突變是指KRAS蛋白第12位密碼子處的甘氨酸（Gly，G）突變?yōu)榘腚装彼幔–ys，C）。這一特異性突變在非小細胞肺癌中尤為常見，約占KRAS突變亞型的45-50%。從結構生物學角度看，這一突變?yōu)榘邢蛑委熖峁┝霜毺氐臋C遇：突變引入的半胱氨酸殘基具有親核性的硫醇基團（-SH），能夠與特定的小分子抑制劑形成共價鍵。這一特征使得KRAS[G12C]成為藥物設計的理想靶點，突破了傳統(tǒng)認為RAS蛋白“不可成藥"的理論限制。與G12C突變不同，KRAS[G12D]突變（甘氨酸突變?yōu)樘於彼幔┰谝认侔s61%）和結直腸癌（約42%）中更為常見，顯示出KRAS突變模式的腫瘤類型特異性。

三、KRAS靶向藥物研發(fā)經歷了怎樣的發(fā)展歷程？

在過去三十余年中，針對RAS靶點的藥物研發(fā)面臨巨大挑戰(zhàn)。由于RAS蛋白表面缺乏傳統(tǒng)的小分子結合口袋，其結構曾被形象地比作“光滑的球體"，導致該靶點長期被視為“不可成藥"。這一困境在2013年發(fā)生了根本性轉變，Kevan Shokat教授團隊在《自然》雜志上發(fā)表了里程碑式的研究，報道了能夠特異性靶向KRAS[G12C]突變體的共價抑制劑。這些抑制劑通過與第12位半胱氨酸形成共價鍵，變構調節(jié)KRAS與鳥苷三磷酸（GTP）的親和力，干擾其與下游效應蛋白的相互作用。這一突破為KRAS靶向治療開辟了全新路徑，此后多種KRAS[G12C]共價抑制劑相繼進入臨床研發(fā)階段。

四、基于PROTAC的KRAS[G12C]降解策略有何創(chuàng)新意義？

蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）技術為KRAS[G12C]靶向治療提供了創(chuàng)新性解決方案。基于PROTAC的KRAS[G12C]/CRBN降解劑通過雙功能分子設計，一端特異性結合KRAS[G12C]突變體，另一端募集CRL4CRBN E3泛素連接酶復合物，誘導靶蛋白的泛素化和蛋白酶體降解。與傳統(tǒng)抑制劑相比，PROTAC降解劑具有以下優(yōu)勢：能夠實現(xiàn)靶蛋白的清除而非暫時抑制；具有亞化學計量的催化活性；可能克服某些耐藥機制；通過降解KRAS蛋白本身，可阻斷其信號傳導功能。這些特性使PROTAC技術成為KRAS靶向治療領域的重要發(fā)展方向。

五、KRAS[G12C]/CRBN PROTAC檢測試劑盒有哪些重要應用？

專門針對KRAS[G12C] PROTAC降解體系開發(fā)的檢測試劑盒在藥物研發(fā)和機制研究中具有多方面應用價值：

六、提供KRAS[G12C] /CRBN PROTAC 試劑盒的廠商有哪些？

南京優(yōu)愛蛋白自主研發(fā)的 TR-FRET Human KRAS[G12C]/CRBN PROTAC Binding Kit（貨號：UA086001），是一款基于時間分辨熒光能量共振轉移（TR-FRET）技術開發(fā)的高精度檢測平臺，專為靶向KRAS G12C突變蛋白的CRBN類PROTAC分子的研究與開發(fā)而設計。本試劑盒能夠精確檢測并定量PROTAC分子橋接E3泛素連接酶復合物CRBN與致癌靶蛋白KRAS[G12C]所形成的三元復合物，為KRAS驅動型腫瘤的靶向蛋白降解療法開發(fā)、先導化合物篩選、分子優(yōu)化及作用機制研究提供高效、靈敏、均相化的標準解決方案。